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                                  ORNITROL
                                    (ou azacholestérol)


Ce produit, une sorte de panacée pour la maîtrise de la population des pigeons, n'est pas autorisé en France. Ce type de produits a une réglementation spéciale.

Les droits sur cette molécule, propriété des laboratoires Searle (USA) dans les années soixante ont été revendus successivement à Sanofi puis à un vétérinaire français pour finir par être détenus par le laboratoire Biové. Maintenant ce produit est tombé dans le domaine publique.

Ce produit a été utilisé avec succès à Paris dans les années 70.

GÉNÉRALITÉS

L'ORNITROL est un produit chimique permettant d'obtenir une stérilisation des oiseaux et qui peut être employé en particulier pour contrôler le développement des effectifs de pigeons, car il inhibe de façon remarquable la reproduction dans cette espèce.

Il est administré sous forme d'un appât (blé imprégné) pendant une période de 10 jours et inhibe la reproduction pendant environ 6 mois.

Le produit est imprégné sur le blé au taux de 0,1 % en poids.

DONNEES CHIMIQUES

ORNITROL est la dénomination commerciale du SC-12937 des laboratoires SEARLE. C'est un sel dont la structure est analogue à celle du cholestérol (dihydrochloride de 20,25 diaza). Le SC-12937 est une poudre cristalline blanche, sans odeur, fondant environ à 300°C en se décomposant.
Le produit chimique sec est stable aux températures ordinaires, à l'air, à la chaleur et à la lumière, mais est instable en présence de bases organiques ou inorganiques très fortes. Il est modérément soluble dans l'eau et dans les solutions : alcool, eau, mais il est insoluble dans les huiles. Point de fusion 295°C.

EFFICACITÉ

a) - Recherches préliminaires :

L'intérêt initial résidait dans la possibilité d'employer des bloqueurs du cholestérol pour inhiber la production d'œufs chez des jeunes poulettes.

C'est ainsi que le Triparanol (MER-29) fut testé par les chercheurs de l'université de l'état d'Iowa dès 1961. Le Dr Nichols de l'état d'Iowa en 1961 donnait à des poules du SC-11952 pour déterminer les effets de ce produit sur le taux de cholestérol dans l'œuf et sur la production des œufs. Le SC-12937 ou ORNITROL est un analogue structural du SC-11952.
Les effets (inhibition de la production d'œufs) furent si prometteurs que le Dr Elder, professeur de zoologie à l'université de Columbia (Missouri) demanda un supplément de SC-12937 pour le tester sur des pigeons. Les oiseaux ayant fait l'objet de ces tests étaient tous d'une fertilité connue.


b) - Rapport expérimental :

1. Le SC-12937 au taux de 0,01 % par rapport à la nourriture pendant 18 jours consécutifs n'est pas toxique. Cette administration a un effet de blocage sur l'ovulation.

2. 10 couples de pigeons de fertilité connue reçurent 0,1 % de SC-12937 pendant 5 jours consécutifs. Les contrôles de nourriture indiquèrent que les pigeons avaient ingéré 181 mg de SC-12937 en moyenne chacun pendant cette période.
8 couples sur les 10 furent stériles pendant 10 semaines ou plus, puis l'inhibition de la fertilité diminuait.
14 à 16 semaines après le traitement, 5 couples sur 10 pondaient normalement : 3 couples donnaient des œufs stériles et 2 couples ne présentaient toujours pas d'ovulation après 16 semaines. On ne nota aucun signe de toxicité.

3. 10 couples de pigeons reçurent 0,1 % par rapport à la nourriture d'ORNITROL pendant 14 jours (600 mg au total d'ORNITROL ingéré).
Après 15 mois, la moitié était encore sans ovulation, les autres pondaient par intermittence des œufs dont une part seulement était fertile.

4. Un essai pour provoquer l'inhibition de l'ovulation par une simple dose forte conduisit à un échec :
1 % de SC-12937 (représentant 300 mg de produit) était administré pendant une journée à 10 oiseaux sous forme d'aliments granulés. 2 oiseaux s'arrêtèrent de pondre, les 8 autres continuèrent de donner des œufs fertiles.
Si ce régime à 1 % est donné en excès pendant quelques jours, des symptômes de toxicité (somnolence et hypertonie musculaire) deviennent évidents. De plus, le goût amer du SC-12937 lorsqu'il est donné à des taux supérieurs à 0,1 %, et donc trop élevés, a pour effet une baisse de consommation de l'appât. On doit faire remarquer ici que les pigeons délaissent partiellement le blé traité à 0,1 % après 4 jours de consommation, mais ils continuent tout de même à en ingérer une dose suffisante pour inhiber la reproduction.


c) - Essais en vraie grandeur :

Des tests expérimentaux très sévèrement contrôlés ont révélé que le taux de 0,1 % en poids par rapport au régime et mis à la disposition des oiseaux pendant environ 10 jours, constitue la combinaison dose/temps optimale.

Si l'ingestion dépasse 10 jours, on est à la limite de la dose thérapeutique et il est possible que les premiers signes de toxicité apparaissent.

Les pigeons mangent normalement 30 à 45 g de nourriture chaque jour. L'ingestion de l'appât traité, pendant une dizaine de jours, correspond à une prise totale de 300 mg de SC-12937. Normalement, les œufs de pigeons sont fertiles dans 80 à 97 % des cas et la durée de la couvaison est de 17 jours. Dans le cas de ponte d'œufs stériles, à la suite du traitement, les pigeons les couvent pendant plus de 3 semaines.

Après ingestion de l'appât, des pigeons continuaient à couver des nids vides (cette observation est apparue à la suite d'essais dans le Maine); cela prouve donc qu'il y a une poursuite de couvaison à la suite de la période nuptiale et de la fécondation. Ceci est un facteur important, car les nids étant occupés, d'autres pigeons fertiles ne peuvent venir couver.

Voici 3 exemples d'essais en vraie grandeur relatés en détails dans le "journal of Wildlife management" par Wofford et Elder.


(1) - Pigeonnier de Ashland

Du blé traité fut mis à la disposition de 62 oiseaux pendant les périodes du 21 au 28 juin et du 7 au 14 août. Chaque pigeon consommait environ 280 mg de SC-12937.
5 mois plus tard, il n'y avait que 8 pigeonneaux nés dans cette colonie, bien que le long et chaud automne de 1964 fut particulièrement favorable à la reproduction des pigeons sauvages jusqu'au début décembre.
En avril 1965, le taux de ponte avait atteint le pic normal du printemps, mais le nombre des œufs fertiles était encore beaucoup plus bas qu'en juin 64 où 53 des 55 œufs pondus étaient fertiles. Le pigeonnier fut l'objet d'un nouveau traitement avec 270 mg par pigeon (au taux usuel de 0,1 % de produit dans l'appât) en avril 1965. Pendant les 7 mois suivants, il n'y eut que 10 œufs fertiles pondus.


(2) - Pigeonnier de Moberly

100 pigeons reçurent du SC-12937 pendant 14 jours (du 7 au 23 août 1964).
Le coefficient de ponte diminua de 1,8 par couple à 0,3 en septembre et se maintint à ce bas niveau pendant 5 mois.
En mai 1965, le taux de ponte atteint le niveau normal, mais la fertilité, 9 mois après le traitement, était seulement de 73 % contre la normale qui est de 95 %.

Le pigeonnier fut l'objet d'un nouveau traitement en mai 1965 et les oiseaux pondirent alors 0,2 œufs fertile par couple. durant les mois de juin, juillet, août 65, il n'y eut que 23 œufs fertiles produits par 47 couples de pigeons (contre 216 œufs fertiles pondus par 38 couples pendant les mois de juin, juillet, août 64). Ce pigeonnier fut envahi par des pigeons non traités pendant la période des observations. Ce fait contribua à une modification des résultats.


(3) - Pigeonnier de High Hill

25 couples de pigeons traités avec environ 300 mg de SC-12937 en avril 1965 s'arrêtèrent de pondre des œufs pendant les 3 mois suivants. 3 œufs stériles furent pondus pendant les 4 mois suivants. La reproduction des pigeons repartit en flèche seulement 5 mois après le traitement.


(4) - Ville de New-York

Dans cet essai, il était entendu au départ que les résultats seraient difficiles à interpréter, puisqu'il ne s'agissait plus seulement d'un pigeonnier isolé.
Cependant, comme il s'agit là du type classique de problème pour l'application pratique du produit, cet essai fut entrepris.

3 petites colonies d'environ 150 à 300 pigeons furent choisies. 2 furent traitées au taux habituel de 0,1 % de composé, pendant 10 jours, durant la dernière semaine d'avril 1965. La 3ème colonie constituait le lot-témoin et recevait du blé non traité.
Le résultat de la couvaison fut évalué, en comptant le nombre de jeune pigeonneaux emplumé, dans les colonies traitées, en reportant ce nombre à celui des adultes et en établissant une comparaison avec le taux de jeunes par rapport aux adultes dans le lot-témoin.

Les colonies traitées montrèrent une baisse d'environ 10 % dans le nombre des jeunes. Les échanges entre les 3 colonies constituèrent un facteur important dans la baisse de l'effet d'inhibition sur les troupeaux traités.

La conclusion logique qui s'impose est donc qu'un tel produit doit être administré à l'échelle de toute une cité et non sur une petite partie de celle-ci, puisqu'il est impossible de contrôler les mouvements de pigeons.


(5) - Rapport n°1 université d'Illinois - ville d'Urbana

Le Dr Hursh, directeur du service de la santé de cette ville, demanda du SC-12937 pour lutter contre une population de pigeons excessive dans la zone de l'immeuble de ce service public. Parmi les pôles d'intérêt du Dr Hursh, il y avait bien sûr le problème des anthropozoonoses.

A l'aide de petits postes émetteurs et de bagues sur les pigeons, le Dr Hursh prouva que les pigeons passaient 85 % de leur temps à moins de 500 m du bâtiment et venaient se percher sur celui-ci pendant la nuit.

Contrairement aux deux tests précédents, cette population de pigeons peut donc être considérée comme stable. L'appât au taux usuel de 0,1 % de composé fut donné pendant 6 semaines au début d'avril 1966.

59 pigeons furent attrapés et firent l'objet d'un moyen d'identification permanent. Comme on pouvait l'espérer, la production de pigeonneaux fut nulle jusqu'en septembre, c'est-à-dire pendant 5 mois.

13 pigeons bagués montrèrent à l'autopsie une dégénérescence de leur appareil reproducteur. 12 pigeons non traités considérés comme témoins possédaient à l'autopsie un appareil reproducteur normal.

Cet essai entièrement conduit sous la responsabilité de l'université fit apparaître qu'il est possible de débarrasser un important édifice d'une population croissante de pigeons.

Le traitement se montra très efficace. Malheureusement, aucune étude ne fut faite sur le rapport : coût du traitement/efforts dépensés, et c'est le type d'essai sans objectif commercial. Cet essai, quoi qu'il en soit, atteint son objectif.


(6) - Rapport n°2 université de l'Illinois - ville d'Urbana

Cet essai s'est déroulé sur une vaste étendue de territoire comportant 7 zones de distribution de l'appât.

Contrairement à l'essai précédent, on n'a pas recherché une inhibition complète de la reproduction, mais on a voulu déterminer quelle était la doses active minimale dans de telles conditions.

L'administration eut lieu selon le mode suivant :
  • Groupe A : lot témoin
  • Groupe B : appât 1 jour par semaine pendant 4 semaines consécutives
  • Groupe C : appât 1 jour par mois pendant 3 mois consécutifs
  • Groupe D : appât pendant 2 jours toutes les quinzaines et ceci répété 4 fois
  • Groupe E : appât pendant 2 jours chaque mois, et ceci répété 4 fois
  • Groupe F : appât pendant 4 jours à 1 mois d'intervalle
  • Groupe G : appât pendant 1 semaine
Seul le groupe D montra une réduction dans la production de pigeonneaux, mais ceci était assez court, ce qui conduisit à la notion que l'appât devait être distribué pendant 10 jours.

Tous les lieux de distribution de l'appât présentèrent un effet très provisoire, plus spécialement dû à la mauvaise absorption de l'appât et dans quelques cas, le retard dans la prise de l'appât entraîna même un effet plus que négligeable.

Conclusion : Cette expérience prouve que la méthode optimale est la distribution pendant 10 jours consécutifs.


(7) - Essai à la ville de Bangor

Dans cette ville, (50 000 hab.), à la suite de la démolition d'une gare importante et des usines et entrepôts adjacents un grand nombre de pigeons furent délogés et vinrent en plein centre du quartier d'affaires, ainsi que dans une banlieue proche. La méthode classique initialement proposée porta sur la population de pigeons intacte. Deux lieux de distribution d'appâts et de piégeage furent organisés.

a) dans la zone de la gare centrale en plein centre du quartier d'affaires
b) dans une banlieue nord à 9 km environ
Les appâts se présentaient en granulés pour volailles à 0,1 % de SC-12937. La distribution de l'appât commença le 06/02/1967. Environ 1 500 pigeons consommèrent l'appât à la gare centrale et environ 100 à 500 dans la banlieue.
On s'aperçut plus tard que les 1 500 pigeons étaient loin de représenter la population totale du quartier d'affaires ou de banlieue voisine. Le nombre exact de pigeons de l'agglomération est de 3 à 5 000 selon les estimations.

25 pigeons furent capturés et identifiés par une bague rouge dans la banlieue. 257 pigeons (20 % du total) furent bagués à la patte dans la zone de la gare centrale.

La consommation de l'appât fut correcte dans cette zone et l'inhibition de la reproduction fut valable.
En ce qui concerne l'essai réalisé dans la banlieue, d'une part il y eut une compétition au niveau des mangeoires entre toutes sortes de pigeons et d'autre part un rapace qui faisait des incursions, ont compromis l'analyse des résultats.

La seule chose certaine, c'est que les pigeons bagués de rouge ne couvèrent pas.

Sur environ 25 % des pigeons identifiés vers la gare centrale, il n'y en eut que 4 qui couvèrent. On n'obtint ni œufs ni pigeonneaux de ces 4 pigeons jusqu'en juillet 67.

Dans les tours d'un pont de Bangor, qui constituent habituellement un lieu de couvaison pour les pigeons, on nota cette année seulement 10 % de pigeons venant couver par rapport aux moyennes annuelles précédentes.

Le nombre des jeunes pigeons de la ville de Bangor fut considérablement abaissé en même temps, d'ailleurs, que le nombre d'adultes baissait normalement, du fait de la mortalité.


(8) - Nouvel essai ville de Bangor

On poursuivit les essais de 1967 en essayant de déterminer plus exactement le nombre de pigeons et la consommation d'appât. On utilisa cette fois-ci 5 lieux de distribution d'un appât à 0,1 % de SC-12937, constitué de grains de blé imprégnés avec ce produit.

La distribution commença le 7 mars 1968 et se poursuivit pendant 10 jours.

Un des lieux de distribution dut être abandonné, car les pigeons y étaient trop peu nombreux et un autre dut également être abandonné car une "bonne âme" nourrissait les pigeons avec des aliments sans doute plus appétents, ce qui réduisit de façon notable la consommation de l'appât.

50 pigeons (20 à 25 %) furent bagués. Parmi ceux-ci 10 présentaient encore la bague de l'année précédente indiquant par là, le pourcentage de pigeons adulte restant dans cette zône, lorsqu'il n'y a pas de nouvelles arrivées de pigeons.

Des oiseaux des autres zones de distribution furent capturés et identifiés. Là aussi, on constata que le nombre d'adultes avait diminué.
23 oiseaux capturés furent observés jusqu'au début du mois d'août. Parmi ces 23 pigeons, on ne nota jusqu'au 3 juin, que 2 couples qui couvèrent et encore, sans production consécutive de jeunes.
Au 13 août, 5 couples seulement avaient couvé et parmi ces couples, 2 seulement donnèrent des jeunes.
Le 4 juin, c'est-à-dire environ 4 mois après la distribution de l'appât, on passa en revue nid par nid les lieux habituels de couvaison des pigeons dans la ville.
Sur 12 zones observées, on trouva des oiseaux en train de couver des nids vides ou des oiseaux couvant des œufs stériles ou encore des nids abandonnés.
3 pigeonneaux seulement furent trouvés dans 18 nids supplémentaires. Au mois d'août, on nota une augmentation nette des résultats de couvaison, mais encore largement en-dessous de la normale.

C'est ainsi que dans les tours du pont de Bangor, on n'a pu trouver que 10 % de nids occupés. Cette brutale réduction de la population de pigeons de la ville de Bangor, après 2 années consécutives de traitement avec l'Ornitrol, permit d'obtenir dans cette ville un nombre satisfaisant de pigeons. (La chute du nombre de pigeons fut bien plus grande qu'elle n'avait été envisagée au départ).

TOXICITÉ

1°) - Toxicité aiguë

espèces voie d'inoculation DL 50 en mg/kg
souris I.P. 92   +/- 6
souris intra-gastrique 380   +/- 30
rat I.P. 60   +/- 5
rat intra-gastrique 470   +/- 44
chien par voie orale > 600


2°) - Toxicité percutanée chez le lapin

6,6 à 7,8 g/kg de SC-12937 appliqués sur la peau rasée et abrasée de lapin, pendant 24 heures, ne donnent pas d'effet toxique. On ne note qu'un érythème et qu'un œdème transitoires au niveau de l'abrasion cutanée.

3°) - Irritation conjonctive du lapin

5 lapins recevant chacun dans l'œil droit 0,1 ml d'une solution aqueuse à 5 % et 5 avec 10 mg de poudre finement pulvérisée, ne présentèrent aucune réaction (l'œil gauche servant de témoin).

4°) - Sensibilisation et irritation de la peau sur cobayes

10 injections intra-dermiques d'une solution aqueuse stérile à 0,1 % de SC-12937 furent pratiquées pendant 15 jours.
Les observations étaient faites à la 24° et à la 48° heure pour détecter des signes éventuels d'irritation.

Après un intervalle de 11 jours, on pratiqua une injection déchaînante intra-dermique de 0,05 ml d'une solution à 0,1 % fraîchement préparée, ingestion réalisée dans une zone de peau non traitée et située très près d'une zone ayant reçu le traitement.

On ne nota pendant 120 heures d'observations aucun signe de sensibilisation et le très léger érythème autour du point d'injection était simplement dû au traumatisme d'inoculation.

5°) - Toxicité subaiguë dermique chez le lapin

Une dose très élevé de 6,5 g de SC-12937 était distribuée quotidiennement pendant 15 jours à 3 semaines sur des lapins mâles et femelles de 2,5 kg.

Des lapins intacts, des lapins ayant subi une abrasion de la peau et des lapins servant de témoins furent traités chaque jour pendant 6 à 7 heures.

Les observations finales portèrent sur 41 heures après la dernière application de SC-12937. Les lapins traités perdirent du poids pendant l'expérimentation. Ceux ayant la peau abrasée en perdirent plus que ceux intacts et les mâles plus que les femelles; le poids des foies diminua dans les mêmes conditions. Un irritation avec quelques taches de nécrose fut observée sur tous les animaux traités, les animaux à la peau abrasée étant plus atteints que les lapins intacts.

Les constantes sanguines montrèrent une augmentation de l'hématocrite et une légère augmentation des taux des leucocytes chez les lapins à peau abrasée. Les tests du fonctionnement hépatique ne furent pas notablement perturbés, pas plus d'ailleurs que les résultats d'analyse d'urine. On ne nota aucune toxicité d'ordre général.

6°) - Toxicité subaiguë par voie orale

12 rats à croissance rapide (6 mâles et 6 femelles) reçurent pendant 28 jours une régime contenant 0,013 % de SC-12937, ce qui correspond à une dose quotidienne de 10,2 et 10,7 mg/kg par jour, respectivement pour les mâles et pour les femelles. Une légère baisse de la croissance pondérale fut observée. La consommation d'aliments baissa, ceci étant probablement lié à une mauvaise appétence du produit (le SC-12937 étant très amer).
Aucune modification sanguine.
Les poids du foie et des surrénales furent légèrement plus élevés chez les mâles traités, on ne nota aucun signe de toxicité.

METABOLISME

Le dossier pharmacologique du SC-12937 est extrêmement complet car ce produit avait été étudié en vue de son emploi chez l'homme.

En ce qui concerne les pigeons, on a repris différentes méthodes d'étude, dont l'étude par traceurs radio-actifs, pour déterminer le mode d'action, la durée de l'effet et le mode d'excrétion.

Un travail à l'aide d'hydrogène marqué, a permis de montrer qu'environ 50 % du SC-12937 ingéré, est rapidement excrété (en 24 heures). Environ 36 % restent au 7° jour.

Dans une étude portant sur 10 jours d'administration dans le jabot, de 30 mg de produit marqué, on a recherché l'excrétion par les fèces qui étaient collectées chaque jour, pendant une période de 25 jours après la fin du traitement.

Une excrétion du produit est notable après la fin de l'ingestion. Les 24 premières heures de traitement montrent une élimination de 50 % du produit, tandis que les 50 % restants ont une demi-vie de 28 jours.

On a recherché les teneurs des divers organes en produit marqué et on peut conclure que la concentration principale se réalise au niveau hépatique. Cette très lente élimination du SC-12937 de l'organisme peut, dans une certaine mesure, expliquer l'action inhibitrice prolongé de ce corps sur l'appareil reproducteur du pigeon quand on connaît le rôle essentiel du cholestérol dans la formation du jaune d'œuf.

TOXICITE EVENTUELLE CHEZ L'HOMME

Ce corps qui fait partie d'une série de 200 autres composés de structures très voisine, a été synthétisé par les chimistes de la Compagnie SEARLE.

Aucun symptôme alarmant ni aucune suspicion d'effets toxiques n'ont été notés par ces hommes expérimentés. De même, ceux qui ont préparé les appâts ou qui manipulent le produit brut n'ont jamais présenté aucun signe, même d'irritation nasale.

ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE DU SC-12937 CHEZ L'HOMME

Comme nous le disions dans le paragraphe précédent, ce produit désormais présenté pour l'usage vétérinaire, a fait, en réalité l'objet d'un travail considérable lorsqu'on voulait l'employer chez l'homme.

Les éléments du dossier pharmacologique (établi pour la médecine humaine) ont été longuement analysées par le "Food and Drug Administration" qui a autorisé l'emploi du SC-12937 pour la médecine vétérinaire.


Voici à titre de référence, quelques extraits des dossiers cliniques du produit en médecine humaine :

Les malades étaient tous hyper-cholestérolémiques et quelques uns hyper-lipémiques. Le SC-12937 sous forme de comprimés, fut donné chez l'un des patients pendant plus de 92 semaines. Les doses quotidiennes étaient de l'ordre de 25 à 75 mg.

Dans un essai, 41 malades recevaient 25 mg par jour pendant 20 mois. Le produit se révéla comme un inhibiteur de la synthèse du cholestérol chez l'homme, mais son emploi a été rejeté en définitive, car, après une longue période de traitement, des signes de myotonie apparaissaient.

Il faut noter d'ailleurs que pour certains malades traités en même temps par des extraits thyroïdiens, il n'a pas été possible de savoir si les crampes étaient dues plus particulièrement au SC-12937.

De plus, ce qui interdit l'utilisation du SC-12937 en médecine humaine, est son interférence trop prolongée dans le temps, avec la synthèse du cholestérol (particulièrement au niveau de la biosynthèse au stade desmostérol). Dans ces conditions, le taux de desmostérol dans le sérum augmente de façon significative. Bien entendu, l'interférence s'arrête quand on cesse l'administration du SC-12937 et l'on note une baisse du desmostérol sanguin très rapide avec corrélativement un arrêt des symptômes musculaires et aucune séquelle.

CONCLUSION

Quoi qu'il en soit, et en conclusion, l'usage du SC-12937 dans un appât traité au taux de 0,1 % présente toute sécurité pour l'homme. En effet, il est impossible à ce taux là d'atteindre le seuil de toxicité et de plus, l'ingestion de l'appât est impossible pendant une longue période puisque :
  • le produit est amer
  • l'appât est inaccessible au public
  • la durée du traitement n'est que de 10 jours
Enfin, compte tenu des taux d'administration aux pigeons, dans le cas d'une consommation par l'homme, d'un animal ayant ingéré, même pendant 10 jours l'appât, aucun risque de toxicité n'est envisageable.




F. LE PROVOST
29/11/68


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